與免疫逃脫相關的鋅運輸途徑
一項分析 258 名大腸直腸癌患者分子資料的研究，找出一連串事件，將癌細胞內的鋅攝取與一種能阻止巨噬細胞吞噬癌細胞的訊號連結起來。在實驗室實驗中，以抗體阻斷該訊號後，巨噬細胞的活性得以恢復，顯示這可能是潛在治療標的，而非已確立的療法。
目錄
這項研究於 2026 年 10 月 7 日發表在《Science Advances》，由高麗大學金成恩（Seong-eun Kim）教授與慶熙大學金權一（Kwon-il Kim）教授領導，哈佛醫學院研究人員也參與其中。研究將稱為 SLC39 的鋅運輸蛋白與基因活性調節因子 CDX2 連結，進而連到顯示於癌細胞表面的蛋白質 CD24。
研究團隊的《Science Advances》研究不只找出分子關聯，還結合患者組織分析、單細胞資料、空間定位，以及改變特定基因活性的實驗。這些方法共同指出，營養物質運輸程序可能如何協助形成腫瘤環境，使活躍的免疫防禦減少。
研究人員也建立一組結合七個基因的特徵，用來預測免疫療法反應。報告所列的 0.728 表現指標顯示該工具具有一定的區辨能力，但不代表它能正確預測 72.8% 患者的治療結果。無論是這項擬議治療策略，還是預測特徵，都尚未準備好作為經驗證的臨床工具。
258 名患者分析的發現
初步分析檢視了癌症基因體圖譜（The Cancer Genome Atlas）中的 258 個結腸腺癌樣本。研究人員整合了 300 多個溶質載體運輸蛋白基因與 500 個癌症驅動基因的資料，涵蓋基因活性、突變、基因拷貝數變化，以及可能影響基因活性的 DNA 甲基化（一種化學修飾）。
這項整合分析找出三個以運輸蛋白程序為核心的分子群組。其中一組的 SLC39 家族表現特別強，包括 SLC39A2、SLC39A4、SLC39A5 和 SLC39A10。其分子特徵顯示鋅運輸增加，重要免疫細胞所占比例則降低。
這個群組大致符合共識分子亞型 2（CMS2），這是已知的大腸直腸癌分類，與 WNT 訊號及「免疫荒漠」特徵相關。免疫荒漠指腫瘤環境中浸潤的免疫細胞相對較少，而非完全沒有免疫活性。
研究也發現一項值得注意的區別：即使納入微衛星穩定性因素後，這種與免疫抑制的關聯在統計上仍然顯著。微衛星是短的重複 DNA 序列，其穩定性是癌症分類方式之一。結果顯示，鋅運輸模式並非只是既有分類的另一種反映。
鋅攝取如何轉化為停止訊號
SLC39 蛋白會將鋅運送進細胞質。鋅是參與許多正常細胞運作的必需微量營養素，但這項研究探討的是癌細胞增加控制鋅進入細胞的運輸機制後會發生什麼事。此機制涉及腫瘤內的鋅調控，並未證明食用富含鋅的食物會造成相同效果。
研究提出的作用順序始於 SLC39 活性增加，以及細胞內鋅含量升高。這與 CDX2 活性增加有關；CDX2 是協助調控細胞使用哪些基因的轉錄因子。接著，CDX2 透過一段稱為增強子的調控 DNA 區域，促使 CD24 生成增加。
即使增強子沿著 DNA 序列與基因相隔一段距離，也可能影響該基因。在這項研究中，DNA 組織結構與可近性分析支持 CDX2 與調控 CD24 的增強子之間存在關聯。來自 25 名患者的資料顯示，該增強子的可近性提高，與鋅運輸訊號、CDX2 活性及 CD24 表現有關。
最後一步是 CD24 與免疫細胞上的 SIGLEC10 互動。這種互動可能抑制吞噬作用，也就是巨噬細胞吞入細胞或其他物質的過程。把 CD24 稱為誘餌，確實能概括其效果；但背後的機制是抑制性分子訊號，並非巨噬細胞真的把每個癌細胞都誤認成健康細胞。
單細胞與腫瘤微環境的證據
整體組織測量會混合癌細胞、免疫細胞及其他組織成分。為確認所提途徑在哪些細胞中運作，研究人員分析了 26 名大腸直腸癌患者共 174,547 個單細胞的基因活性。
SLC39 鋅運輸、CDX2 活性與 CD24 表現之間的關聯，在惡性上皮細胞（源自腸道內壁的癌細胞）中最強。其他細胞族群呈現的關聯微弱或幾乎沒有。研究另以相似細胞分群分析，協助處理單細胞分析中可能出現的稀疏測量問題。
空間分析則補上另一個面向。表現 CD24 的癌細胞所在區域，周圍有表現 SIGLEC10 的免疫細胞，包括由單核球衍生的巨噬細胞、駐留巨噬細胞及樹突細胞。研究發現，這些細胞區域與抑制吞噬作用及改變細胞黏附的程序有關。
這使得所提機制不只是孤立癌細胞內部的變化，也將腫瘤的營養物質運輸機制與其周圍免疫細胞間的訊號交流連結起來。不過，細胞彼此接近且基因活性相關，本身不足以證明每個作用環節，因此改變此途徑的實驗是這項研究發現的關鍵。
實驗室實驗證實了什麼
研究人員在一種名為 LS174T 的大腸直腸癌細胞株中，提高 SLC39A4 或 SLC39A5 的表現。兩種處理都增加細胞內鋅含量，並以螢光探針進行測量。此外，CD24 的基因與蛋白質表現也都增加，包括位於細胞膜上的 CD24。
CDX2 的活性提高，且在細胞核中更加集中；細胞核是其調控基因的所在位置。儘管如此，CDX2 的總蛋白質含量並未改變。這項區別很重要：該機制涉及調控因子活性與位置的變化，而不只是製造更多調控因子。
研究團隊也在 NCIH508 細胞中測試這項途徑。這種模型具有類似 CMS2 的特徵，且 SLC39A5、CDX2 和 CD24 的表現相對較高。降低 SLC39A5 表現或刪除 CDX2，都會降低 CD24 表現，支持研究提出的作用順序。
在測試免疫功能的實驗中，增加 SLC39 表現會降低巨噬細胞對癌細胞的吞噬作用。阻斷 CD24 則可恢復這項作用。研究團隊在論文摘要中描述這項功能性結果時寫道：
SLC39 過度表現會增加細胞內鋅含量與 CD24 水準，並降低巨噬細胞介導的吞噬作用；阻斷 CD24 則可恢復吞噬作用。
這項結果提供實驗證據，顯示 CD24 促成了觀察到的免疫逃脫現象。但這並不能證明以 CD24 為標的的抗體能縮小腫瘤，或提高患者存活率。
為何這條途徑無法解釋所有腫瘤
實驗也揭示一項重要限制。在另一種大腸直腸癌細胞株 HCT116 中提高 SLC39A5 表現後，CD24 增幅遠小於 LS174T 細胞，儘管兩種細胞的運輸蛋白表現增幅相近。
研究人員認為，HCT116 細胞基礎 CDX2 表現較低，可能有助於解釋兩者差異。他們的結論是，這條途徑受到細胞環境影響，並非在所有大腸直腸癌中都以相同方式運作。
研究也區分了 CD24 與 CD47；後者是另一種與對巨噬細胞發出抑制訊號有關的蛋白質。在受測的大腸直腸癌細胞中，提高 SLC39A4 或 SLC39A5 會誘導 CD24，卻不會誘導 CD47 轉錄。因此，這種與鋅相關的機制似乎涉及特定的免疫逃脫程序，而非同時提高所有抑制性表面訊號。
細胞狀態的計算分析將這條途徑與類似 CMS2 的癌細胞狀態、較差的存活結果，以及對免疫檢查點阻斷療法的抗性連結起來。這類分析是根據分子資料估算關聯與可能的狀態轉變，不應解讀為直接觀察到某位患者的腫瘤隨時間經歷這些狀態變化。
七基因預測工具能告訴我們什麼
這項研究還有另一種潛在用途：協助辨識癌症可能對免疫療法產生抗性的患者。論文說明一組七基因特徵，並在五個大腸直腸癌隊列中進行測試。研究也報告了 166 名患者的臨床資料，作為評估治療反應的一部分。
五個隊列與 166 名患者分別描述評估的不同面向，不應將兩者相加，也不應假定每個隊列都包含 166 人。已報告的資料並未證實這種解讀。
該特徵報告的受試者工作特徵曲線下面積（AUC）為 0.728。AUC 衡量評分系統在各種可能判定門檻下區分兩種結果群組的能力。0.5 代表沒有實用的區辨能力，1.0 則代表完全區分。
以此為參照，0.728 表示具有預測能力，但並非確定無疑。它不是準確率百分比，也無法告知患者個人接受治療後的反應機率。臨床實用性還取決於所選門檻、錯誤預測的數量，以及該工具在實際使用族群中的表現能否維持。
這項特徵與抗藥性的關聯，提供了可能的生物學解釋：它追蹤一條與免疫抑制有關的途徑。然而，要證明檢測能改善治療決策，光是顯示其評分與過去的治療結果有關，仍然不夠。
投入治療前仍待驗證之處
抗體實驗支持 CD24 是一項候選標的，但這項研究仍以細胞實驗和患者資料分析為主。要確認標靶此途徑在活體中是否安全有效，並進而確認對患者是否有效，仍需進行動物研究與臨床試驗。
研究指出兩項有待進一步探討的具體問題：針對 CD24 的治療毒性，以及與現有免疫檢查點抑制劑合併使用是否效果更佳。這類藥物會解除對免疫反應的抑制，但合併治療並不必然帶來更好的結果。
金成恩教授表示，阻斷這條途徑可能有助恢復免疫細胞對抗癌症的活性，並提高免疫療法的效果。這是擬議中的治療方向，並非已在患者身上證實的結果。後續規劃包括在動物模型中評估，並考慮開發標靶 CD24 的抗體。
這些發現也沒有提供任何依據，讓患者限制飲食中的鋅攝取或停止使用處方補充劑。改變腫瘤的運輸蛋白，並不等於改變營養攝取；而鋅在正常生理功能中不可或缺。研究並未測試以飲食調整治療癌症。
發表資訊、研究支持與後續工作
論文刊登於《Science Advances》第 12 卷第 41 期，DOI 為 10.1126/sciadv.aeh2362。研究獲得韓國國家研究基金會及現代汽車鄭夢九基金會支持。
論文發表與研究公布的時間如下：
- 2026 年 10 月 7 日：研究發表於《Science Advances》。
- 2026 年 10 月 8 日：高麗大學公布研究發現及其可能的治療應用。
目前尚未公布與這些發現相關的臨床試驗啟動日期、患者招募截止時間或動物研究結果時程。下一步科學研究的任務，是確認阻斷此途徑能否帶來有用的治療效果，且不會造成無法接受的毒性。
這項研究最重要的貢獻，是連結多個層次的證據：運輸蛋白活性、基因調控、相鄰細胞間的訊號，以及巨噬細胞功能。其限制也同樣明確：這條途徑在不同癌症模型中的表現不一，預測特徵並不完美，而且實驗室中恢復吞噬作用，尚不能證明患者會因此受益。
重點整理
- 對 258 個大腸直腸癌樣本的分析，找出一種與免疫活性降低有關的鋅運輸模式。
- 研究提出的途徑將 SLC39 鋅攝取、CDX2 活性、CD24 增加，以及透過 SIGLEC10 傳遞的抑制訊號連結起來。
- 在實驗室實驗中，阻斷 CD24 可恢復巨噬細胞對癌細胞的吞噬作用。
- 單細胞分析涵蓋 26 名患者的 174,547 個細胞，並發現這條途徑在癌細胞中的關聯最強。
- 一組七基因預測工具在五個隊列中接受評估，報告的 AUC 為 0.728。
- 這項機制並非在每種癌細胞模型中都以相同方式運作。
- 仍需透過動物研究與臨床試驗評估治療的安全性和有效性。
