經化學重設的細胞發育成有組織的胚胎模型
由幹細胞研究者丁勝領導的清華大學團隊，利用化學誘導的幹細胞建立小鼠胚胎模型，培育出血球、發育中的血管、早期生殖細胞譜系，以及能規律收縮的心臟組織。這項研究於 2026 年 10 月 14 日發表於《自然》（Nature），追蹤從著床前階段到器官形成初期的發育過程，全程都在子宮外進行。
目錄
這些模型與胚胎日齡 8.5 天（E8.5）的天然小鼠胚胎十分相似。根據題為 Modelling mouse embryogenesis from chemically induced totipotent stem cells 的《自然》研究，經較長時間培養後，模型中的功能性心臟組織與天然胚胎 E10.5 階段的心臟組織高度相似。
身為清華大學藥學院創院院長的丁勝與同事，並未以精子和卵子為起點，而是從一種經化學誘導的細胞著手。在適當的培養條件下，這些細胞自行組織成包含發育中身體組織，以及通常在身體外形成的支持組織的結構。
這項研究的核心成果在於發育過程的連續性：同一群起始細胞產生早期發育的連續階段，而非只形成彼此孤立的組織。目前尚未培育出完整的小鼠。這項研究建立了一套實驗系統，可用來探究早期發育如何進行，以及哪些環節可能出現問題。
化學重設帶來哪些改變
這些起始細胞稱為化學誘導全能性幹細胞（chemically induced totipotent stem cells，ciTotiSCs）。全能性指的是能生成身體各種細胞類型，以及發育所需支持組織的能力，其中包括對胎盤有貢獻的組織。在小鼠中，受精卵和最早期胚胎的細胞具備這種特殊的發育潛能。
多能性幹細胞的發育潛能較有限：它們能生成身體的多種細胞類型，而全能性還涵蓋胚胎外的支持細胞譜系。丁勝團隊利用化學物質，將小鼠多能性幹細胞推向更早期的狀態。最新論文將其起始細胞描述為類全能性細胞。
因此，實驗流程包含幾個步驟：研究人員先建立適當的幹細胞群體，再以化學方式改變其狀態，接著提供適合的條件，讓細胞開始有組織地發育。早期的奠基實驗，是以小鼠多能性幹細胞作為直接起始材料。
「一種細胞類型」也是這項成果的關鍵。許多胚胎模型仰賴將數種特化細胞群體組合在一起；在這項研究中，單一種誘導細胞便提供了建立模型所需的不同細胞譜系，細胞隨著發育逐漸承擔不同角色。
模型如何從細胞團塊發育至早期器官
清華團隊的模型經歷了類似桑椹胚的階段，也就是早期緊密聚集的細胞團塊，接著進入囊胚階段，形成具有腔體和不同細胞群體的結構。研究人員發現，這些囊胚結構在形態，以及細胞分化為不同發育譜系的情形上，都與天然囊胚相似。
天然囊胚通常會先在子宮著床，之後繼續發育。實驗室系統則支持胚胎在子宮外持續發育，讓研究人員能追蹤原本會在母體內進行的過程。
原腸胚形成是其中一個重要里程碑。在這個階段，細胞重新排列成三個基礎胚層，神經系統、肌肉和腸道等組織都由此發育而來。模型也形成了胚胎軸，這種空間組織有助於決定不同身體區域的形成位置。
接著出現血球生成和早期器官發育。研究作者在《自然》論文中描述這段發育過程時寫道：
由 ciTotiSC 衍生的胚胎模型（ciToti-EMs）成功經歷多個發育關鍵階段，包括原腸胚形成、胚胎軸建立、造血和早期器官形成，與胚胎日齡 8.5 天（E8.5）的天然胚胎（NEs）十分相似。
E8.5 和 E10.5 是用來比較的天然小鼠胚胎發育階段。整體胚胎模型與 E8.5 胚胎相似；至於 E10.5 的比較，則是指延長培養後的心臟組織。這兩個基準分別描述實驗的不同面向。
奠基工作採用三種化學物質組成的混合物
丁勝團隊的奠基研究於 2022 年 6 月 21 日在線上首度發表，後刊於《自然》2023 年 5 月號，第 617 卷，792–797 頁。這項早期化學誘導研究建立了從小鼠多能性幹細胞生成並維持 ciTotiSCs 的條件。
混合物包含 TTNPB、1-azakenpaullone 和 WS6，統稱為 TAW。TTNPB 是類維甲酸化合物；WS6 則會抑制稱為激酶的特定酵素。這類小分子能改變細胞內的訊號，進而改變哪些發育程式會被啟動。
研究人員從三種測量結果發現，誘導後的細胞與小鼠二細胞期胚胎細胞相似：基因活性、與 DNA 相關的化學調控，以及參與代謝的分子。這些測量提供多種方式，協助研究人員評估細胞狀態的變化。
團隊也將這些細胞注入八細胞期胚胎。注入的細胞有效參與胚胎內和胚胎外細胞譜系的發育。這項實驗是在既有胚胎中測試這些細胞對發育的貢獻；最新研究則追蹤完全由該種誘導細胞生成的模型。
長期維持這些細胞，也是早期研究的重要部分。穩定供應細胞，讓科學家能反覆研究相同的起始狀態，而不必依賴其自然出現的短暫時期。
三篇研究呈現領域進展
最新成果承接清華團隊早期的細胞誘導研究，也涵蓋其他機構研究人員開發的另一種化學方法。掌握各研究的發表日期，有助於區分使用相似術語、但起始細胞不同的進展。
- 2022 年 6 月 21 日：丁勝團隊在線上發表誘導並維持 ciTotiSCs 的化學方法，論文後於 2023 年 5 月刊登於《自然》。
- 2025 年 8 月 7 日：隸屬於廣州國家實驗室、廣州醫科大學、復旦大學、西湖大學等機構的研究人員，於《細胞》（Cell）在線上發表胚胎起始細胞研究方法。
- 2026 年 10 月 14 日：清華團隊在《自然》發表論文，描述由 ciTotiSCs 連續發育而成的胚胎模型，包括早期器官形成和功能性心臟組織。
這些研究的共同方向，是透過化學方式控制細胞身分。不同實驗所誘導的發育狀態、使用的化學條件，以及支持後續發育的證據各不相同。
另一種方法也達到相似的發育階段
2025 年的《細胞》研究題為 A complete model of mouse embryogenesis through organogenesis enabled by chemically induced embryo founder cells，培育出與小鼠八至十六細胞期胚胎細胞相似的細胞。研究人員稱之為誘導胚胎起始細胞（induced embryo founder cells，iEFCs）。
其 K4 誘導條件包含 CHIR99021、ALK5 抑制劑 E6165452，以及 RARα 促效劑 AM580。這與清華團隊 ciTotiSC 研究使用的 TAW 混合物不同，目標是誘導不同的早期發育細胞身分。
iEFCs 形成囊胚模型（稱為 blastoids）的效率為 95%。在與天然胚胎組合的實驗中，生成嵌合胚胎且細胞能參與胚胎內和胚胎外組織的效率介於 47% 至 73%。嵌合體含有來自不同起始群體的細胞。
95% 指的是囊胚模型形成效率；47% 至 73% 則指嵌合體實驗的效率。兩者衡量的是不同實驗結果，且都來自 iEFC 研究。
這些模型達到與天然胚胎 E8.5 至 E8.75 階段相當的形態，並形成六至十四對體節。體節是重複排列的組織區塊，會參與脊椎和骨骼肌等結構的形成。研究人員也描述了形成環狀的心臟管、腦區、視泡、腸道、尾芽，以及正在遷移的原始生殖細胞。
與清華團隊的發現相互對照，《細胞》研究顯示，化學誘導的早期細胞狀態可支持多種有組織胚胎模型的生成途徑。比較不同途徑，有助科學家探究起始細胞身分如何影響後續發育。
支持組織為妊娠研究帶來重要線索
清華團隊的模型除了發育中的身體組織，也會生成胚胎外組織。這些支持細胞譜系參與形成讓胚胎得以發育的環境，是團隊研究的重要方向。
丁勝認為，這套系統有助探究胚胎外組織異常如何影響發育，並探索可能的介入方式。科學家可利用這類模型，研究發育中的身體與支持組織之間的訊號如何受到干擾。
團隊指出，著床和胎盤疾病是這項研究可能的應用方向之一。模型同時包含互動雙方，提供了不同於單獨研究某一細胞群體的實驗機會。
這套系統的實用價值，在於能隨時間追蹤發育過程。研究人員可探究細胞身分或組織排列的早期變化，如何導致後續發育問題，協助釐清初期干擾與其後果之間的關聯。
生殖細胞和血管展現更多潛在用途
清華團隊的模型中出現了原始生殖細胞。這些細胞是生殖細胞譜系的早期前驅細胞，最終會形成精子或卵子。將這些前驅細胞轉入特定培養系統後，它們進一步發育，並展現進入減數分裂早期階段的能力。減數分裂是讓生殖細胞染色體數目減半的細胞分裂過程。
這些細胞仍未成熟，生殖能力也尚未經過測試。丁勝提出，未來可探究沒有功能性精子或卵子的人，是否可能透過非生殖細胞開始，經過有限時期的發育生成生殖細胞前驅細胞，再搭配後續實驗室程序而受惠。
目前這仍是可能的研究方向。眼前研究聚焦於小鼠發育、細胞身分，以及讓生殖細胞譜系得以形成的條件。
發育中的血管和血球也顯示出另一種可能用途：改善類器官，也就是能在實驗室中重現器官部分特徵的小型結構。丁勝指出，缺乏內部血管，限制了類器官的大小和複雜程度。
若能讓血管組織和器官組織在同一系統中共同發育，便可協助研究人員探究如何支持更大型的結構。這項實驗讓多種發育中的組織系統同處一個模型，為研究它們如何彼此協調奠定基礎。
如何讓發育進一步延續仍是核心挑戰
模型隨著發育推進，持續發育的效率會下降，部分結構也仍與天然胚胎不同。研究人員尚未確定這些限制有多少源於培養環境、模型本身，或兩者兼有。
丁勝表示，團隊目前仍以基礎研究為主。長遠的實驗目標，是將模型移植至子宮後繼續發育，並產下健康小鼠。要達成這個目標，必須克服目前發育效率下降的問題，並支持更完整、協調的生長。
將相關方法延伸至其他哺乳動物，尤其是人類，會帶來更多科學上的難題，也需要更嚴格的倫理審查和公眾討論。因此，可能的生殖應用也伴隨著如何治理這類研究的問題。
這項成果已讓研究人員能更連續地觀察小鼠早期發育：單一種誘導細胞在同一發育序列中形成支持組織、胚胎結構，以及多種初現的功能。接下來的實驗課題，是了解為什麼這段發育過程愈往後愈不穩定。
重點
- 清華研究人員完全以化學誘導的類全能性幹細胞建立小鼠胚胎模型，無須受精。
- 這篇於 2026 年 10 月 14 日發表的《自然》論文描述了與 E8.5 胚胎相似的模型，以及後續與 E10.5 胚胎心臟組織相當的心臟組織。
- 模型生成了胚胎內和胚胎外組織、血球、發育中的血管，以及原始生殖細胞。
- 這項研究奠基於團隊在 2022 年 6 月首次在線上發表的化學誘導方法。
- 另一篇於 2025 年 8 月發表的《細胞》研究，使用誘導胚胎起始細胞和不同的化學配方，讓模型發育至早期器官形成階段。
- 目前尚未培育出完整小鼠。清華模型的發育效率會隨發育進程而下降，生殖應用目前仍屬研究構想。
