蛋白質清除途徑提供新的研究目標
名古屋大學及合作機構的研究人員發現一條有助細胞分解 TDP-43 的途徑。這種蛋白質會在許多肌萎縮性側索硬化症（ALS）患者體內異常累積。這項發現指出一種可能的研究方向，或可處理與控制運動的神經細胞死亡有關的其中一個過程。
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這項研究題為「TBK1 eliminates aggregation-prone monomeric TDP-43 through an IFNβ-immunoproteasome pathway in ALS models」，於 2026 年 10 月 5 日以開放取用形式刊登於 EMBO Reports，DOI 為 10.1038/s44319-026-00953-8。作者包括 Shohei Sakai、Kotaro Oiwa、Yohei Iguchi、Seiji Watanabe、Masahisa Katsuno 和 Koji Yamanaka。
這條途徑涉及一種名為 TBK1 的蛋白質、一種稱為干擾素 beta（IFNβ）的免疫傳訊分子，以及稱為免疫蛋白酶體的細胞機制。研究人員發現，TBK1 與 TDP-43 交互作用後會被活化。活化的 TBK1 接著透過 IFNβ 誘導免疫蛋白酶體，進而分解並清除 TDP-43。
研究團隊指出，ALS 患者的這套清除系統可能運作不佳，使蛋白質得以累積。了解這個過程在哪個環節失常，或可協助研究人員找出方法，支持細胞自行清除有害物質的能力。
名古屋大學另一項於 2024 年 1 月 10 日發表的研究，發現一條涉及 IKKβ 酵素的途徑。該研究說明，這種酵素如何促進細胞質中異常 TDP-43 的分解，同時不影響細胞核內的正常 TDP-43。
這兩項發現為研究人員提供不同途徑，探究同一個問題：如何清除有害的 TDP-43，同時保留這種蛋白質的正常功能。TBK1 的發現聚焦於活化蛋白質清除機制的免疫訊號傳導途徑；IKKβ 研究則說明一種能引導 TDP-43 進入分解程序的化學修飾。
對患者及家屬而言，這項發現目前的意義在於提供新的研究方向。這兩條途徑是否能轉化為安全療法、減緩患者的 ALS 病程，以及何時可能展開人體試驗，目前都尚未確定。
TDP-43 為何與 ALS 有關
ALS 是一種進行性疾病，會使運動神經元，也就是向肌肉傳送指令的神經細胞死亡。隨著這些指令逐漸消失，肌肉會變得無力並萎縮，活動也愈來愈困難。病情最終可能影響負責吞嚥和呼吸的肌肉。
TDP-43 正常情況下主要在細胞核內運作。細胞核是存放細胞遺傳物質的區域。TDP-43 有助管理 RNA，也就是參與傳遞和處理遺傳指令的分子。因此，細胞需要維持足量且能正常運作的這種蛋白質。
在 ALS 患者體內，TDP-43 可能離開細胞核，在細胞質，也就是細胞核外圍的部分，逐漸累積，並形成聚集體或團塊。這些異常沉積物被認為是造成運動神經元損傷的重要因素。
名古屋大學 2024 年的研究公告指出，散發性 ALS 占病例逾 90%。「散發性」是指疾病並無明顯的家族遺傳模式。校方表示，這類 ALS 的病因仍不明，現有治療也無法充分抑制病程。
因此，治療上的挑戰不只是全面降低 TDP-43 的含量。研究人員希望限制有害的蛋白質累積，同時保護細胞賴以維持正常功能的蛋白質。
TBK1 如何啟動清除程序
TBK1 在這條新發現途徑的前段發揮作用。研究人員發現，TBK1 與 TDP-43 交互作用時會被活化，將蛋白質的存在與有助清除它的反應連結起來。
活化的 TBK1 會透過一種稱為細胞激素的分子 IFNβ 發揮作用。細胞激素是協助細胞溝通和協調反應的傳訊蛋白。在這條途徑中，IFNβ 有助誘導免疫蛋白酶體。
蛋白酶體是一種將蛋白質分解成較小片段的分子機器。細胞利用這些機器清除不再需要或已受損的蛋白質。免疫蛋白酶體則是一種與免疫反應有關的特殊形式。
研究人員描述的連鎖反應將這些功能串聯起來：TDP-43 與 TBK1 交互作用、TBK1 活化、IFNβ 傳遞訊號，接著由免疫蛋白酶體協助分解 TDP-43。因此，與有害累積有關的蛋白質，也可能參與啟動清除自身的途徑。
研究追蹤了這條訊號傳導路徑，從 TBK1、STING、IRF3、IFNβ 和 JAK/STAT，一直到免疫蛋白酶體。這條途徑能清除容易聚集的單體 TDP-43，也就是由單一蛋白質分子構成的形式，而且不依賴另一種細胞清除程序自噬。作者寫道：「在此，我們發現 TBK1-IFNβ-免疫蛋白酶體軸是一條新的、獨立於自噬的蛋白質穩態途徑，可調節 TDP-43 的清除。」
研究包含神經細胞和由誘導性多能幹細胞分化而來的人類下運動神經元實驗，也檢視 ALS 患者的脊髓運動神經元，並以缺少一個 Tbk1 基因拷貝的 SOD1G93A ALS 模型小鼠進行實驗。IFNβ 降低了幹細胞衍生運動神經元中的單體 TDP-43。在患者組織中，具有 TDP-43 病理變化的脊髓運動神經元，其 IFNβ 受體表現量降低。在小鼠實驗中，刪除一個 Tbk1 基因拷貝會損害免疫蛋白酶體的誘導，並增加脊髓中帶有泛素標記的蛋白質累積。
研究人員推測，這套系統運作不足可能導致 ALS 患者體內 TDP-43 異常累積。這也為後續研究提供明確方向：找出連鎖反應中的失常環節，並確認能否恢復其活性。
先前的 IKKβ 研究發現
名古屋大學醫學研究科的勝野雅久教授和井口洋平講師主導了另一項 IKKβ 研究，井口擔任第一作者。研究成果於 2024 年 1 月 10 日刊登於《Journal of Cell Biology》。
校方的 IKKβ 研究公告介紹一種能選擇性促進細胞質中 TDP-43 分解的酵素。論文題為「IκB kinase phosphorylates cytoplasmic TDP-43 and promotes its proteasome degradation」，DOI 為 10.1083/jcb.202302048。
IKKβ 是一種激酶，也就是能在蛋白質上添加磷酸基的酵素。這個稱為磷酸化的過程，可能改變蛋白質的行為、位置，或其他細胞機制處理它的方式。
研究團隊發現，IKKβ 尤其會在 Ser92 位置修飾 TDP-43。這個名稱代表蛋白質的一個胺基酸組成單位絲胺酸，位於第 92 位。在這個位置的修飾會促進蛋白質經由蛋白酶體分解。
修飾發生的位置十分重要。研究人員先前已知，ALS 患者體內的異常 TDP-43，在其羧基端附近，也就是蛋白質的一端，帶有過量磷酸基。研究團隊則發現，其他位置的磷酸化也發揮作用，尤其是較接近另一端的 Ser92。
磷酸化發生的位置不同，造成的效果也可能不同。在這項研究中，這種修飾與 TDP-43 加速清除有關，提供一個可供研究人員探究的特定分子步驟。
減少損傷，同時保留有用蛋白質
根據校方說法，IKKβ 會將病理性 TDP-43 引導至細胞質中進行分解，同時不影響細胞核內正常 TDP-43 的功能。這種選擇性正面回應了研究目標蛋白質時的一項核心難題：它既是細胞正常活動所必需，也與疾病有關。
研究人員也在小鼠海馬迴的神經細胞中測試這種作用。海馬迴是與學習和記憶有關的腦區。他們發現，IKKβ 減少了 TDP-43 聚集，也減輕了與這些聚集體相關的損傷。
這兩項結果相互呼應：在實驗中，蛋白質團塊減少的同時，神經細胞受損也較輕。因此，這項研究不只檢視累積蛋白質的量，也探討了蛋白質累積造成的生物學影響。
這項實驗使用海馬迴神經元，但 ALS 主要損害運動神經元。接下來的研究挑戰，是了解這種保護作用如何在 ALS 直接影響的細胞中發揮，以及如何在活體生物中維持這種作用。
脊髓組織揭示的發現
IKKβ 研究團隊製作了一種抗體，專門辨識在 Ser92 位置磷酸化的 TDP-43。抗體可作為高度專一的檢測工具，讓研究人員透過顯微鏡，在組織中定位特定蛋白質或化學修飾。
研究人員將這種抗體用於 ALS 患者的脊髓組織時，部分運動神經元內的聚集體出現染色。這顯示實驗中發現的 Ser92 修飾，也存在於患者的病變組織中。
校方認為，這項發現表示 ALS 患者體內可能已有某種主動分解 TDP-43 的機制在運作，只是其活性可能太弱，無法跟上疾病進程。
TBK1 的發現透過另一條途徑提出類似可能性：細胞可能具備清除 TDP-43 的機制，卻未能充分啟動或維持其運作。這兩個研究方向都聚焦於蛋白質累積與細胞清除能力之間的平衡。
免疫訊號傳導為何需要審慎研究
TBK1、IFNβ 和免疫蛋白酶體將這條新發現的清除途徑與免疫活動連結起來。IKKβ 研究也涉及一種具有已知免疫功能的酵素，但其對 TDP-43 的作用方式不同。
IKKβ 通常會與另一種激酶 IKKα 及名為 NEMO 的輔助蛋白形成複合體。這個複合體可調節 NF-κB，這套訊號系統參與免疫反應、發炎和其他細胞活動。名古屋研究團隊探討了 IKKβ 在 ALS 中一項過去尚未研究的作用。
這些更廣泛的功能使精準控制成為實際應用上的重要考量。若治療旨在改善 TDP-43 清除，就必須考量標靶蛋白質所執行的其他功能。研究人員也必須確認需要多大程度的活性，以及哪些細胞需要這種作用。
這些研究指出了值得探討的具體生物過程：活化 TBK1 和 IFNβ 途徑、誘導免疫蛋白酶體，以及由 IKKβ 在 Ser92 位置修飾 TDP-43。對 ALS 研究而言，共同目標是讓蛋白質清除機制有效保護易受損的神經元，同時保留細胞的正常功能。
重點整理
- 名古屋大學研究人員發現一條連結 TBK1、IFNβ 和免疫蛋白酶體、協助清除 TDP-43 的途徑。
- 研究團隊推測，這條途徑活性不足可能導致 ALS 患者體內蛋白質累積。
- 另一項於 2024 年 1 月 10 日發表的研究發現，IKKβ 會透過修飾 TDP-43，尤其是 Ser92 位置，促進其分解。
- IKKβ 會選擇性作用於細胞質中的 TDP-43，不影響細胞核內的正常 TDP-43。
- 小鼠海馬迴神經元實驗顯示，蛋白質聚集和細胞損傷都減少。
- ALS 患者的脊髓組織中，部分聚集體帶有 Ser92 修飾。
- 要將這些發現發展成治療方法，仍須進一步研究其療效、給藥方式和安全性。
