在大腦發育中扮演變化角色的古老基因
在探討靈長類大腦如何變得更大、摺疊更多的實驗中，調控序列中的單一 DNA 字母變化，有助於提高一個古老基因的活性。由中國科學院昆明動物研究所的 Shi Lei 領導的研究團隊，確認 CCNB1IP1 是促成這個過程的因素之一，將基因調控變化與神經元生成細胞更快速生長連結起來。
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研究團隊與國際合作者發現，CCNB1IP1 在獼猴中的表現量高於樹鼩和狨猴，在人類中則最高。接著，實驗追查一條可能的因果鏈：較強的調控活性提高基因表現量，該基因加快細胞分裂週期中的一個階段，使神經前驅細胞增殖得更快。部分基因改造小鼠的原本平滑的大腦皮質出現了摺疊。
這項研究發表於《Nature Genetics》，擴展了過去常聚焦於人類演化支系中新近獲得基因的大腦演化解釋。CCNB1IP1 是一個較古老、在哺乳類中保留下來的基因。研究指出，改變這類基因運作的時機和強度，也可能促成靈長類新皮質逐步擴大。
這項區別很重要。基因不必是首次出現，才能在發育過程中扮演更重要的角色。基因附近控制其活性的 DNA 若發生變化，就可能改變細胞製造該蛋白質的量，進而影響大腦發育期間生成的細胞數量和種類。
比較五種物種發育中的大腦
研究人員比較了小鼠、樹鼩、狨猴、獼猴和人類胚胎大腦皮質不同層次的轉錄體資料。轉錄體分析可測量活躍基因產生的 RNA，讓研究人員比較不同組織和物種的基因表現模式。
研究人員將樹鼩作為外群，也就是靈長類以外的近親物種，有助於探究哪些特徵可能早於靈長類演化。CCNB1IP1 在樹鼩大腦中已經具有活性，支持其大腦中的表現並非只在人類、甚至並非只在靈長類中起源的結論。
不同物種之間的表現量並非一路均勻上升。大腦皮質大致平滑的狨猴，其表現量與樹鼩相近。大腦皮質具有摺疊的獼猴，表現量較高；人類的表現量則達到最高。研究人員也發現，基因表現量與腦重及大腦皮質摺疊程度呈正相關。
領導昆明動物研究所研究團隊的研究人員 Shi Lei，描述了基因活性與大腦結構之間的關係：
這個古老基因的表現量與大腦皮質摺疊程度密切相關，
這些比較確立了一種演化模式，但單靠相關性無法證明較高的基因活性會造成更大或摺疊更多的大腦皮質。因此，研究從物種比較進一步轉向改變調控 DNA，並在發育中的細胞和小鼠身上測試該基因。
神經元生成細胞為何重要
研究聚焦的細胞是神經前驅細胞，也就是會分裂並生成神經元的未成熟細胞。在小鼠大腦皮質中，神經元主要由腦室區的頂端前驅細胞生成。腦室區是大腦發育的一個區域，位於腦內充滿液體的腔室旁。
靈長類的另一個區域——腦室下區——則大得多。該區含有基底前驅細胞，這類細胞能擴增自身族群，並生成更多神經元。增加這類細胞的族群，是發育中的大腦皮質得以生長的途徑之一。
研究指出，CCNB1IP1 表現量升高與基底前驅細胞增殖增加、神經元生成增多有關。這為跨物種觀察到的關聯提供了細胞層面的解釋：基因活性變化可能改變可用來建構大腦皮質的細胞數量。
大腦皮質擴大與摺疊彼此相關，但並非可互換的測量指標。摺疊讓更大的大腦皮質表面得以容納在頭骨內。這項研究探討分子變化如何促成組織生長與摺疊，但並未證明這個基因單獨決定其中任何一項特徵。
CRE1 扮演調控開關
研究人員找出一段名為 CRE1 的調控序列，能促進 CCNB1IP1 表現量升高。CRE1 是一種順式調控元件，意指它是影響同一 DNA 分子上基因活性的一段 DNA，而不是用來編碼蛋白質。
研究人員比較這段序列中的一個核心片段後發現，調控活性從樹鼩、猴類和猿類一路到人類逐漸增強。這種模式與 CCNB1IP1 表現量大致上升的趨勢相符，因此研究焦點轉向該基因的調控機制，而非單純探討基因是否存在。
核心序列中的一個位置尤其值得注意。人類序列帶有 DNA 鹼基 G，黑猩猩和其他靈長類則帶有 A。將人類序列中的 G 換成 A，會降低其調控活性；在黑猩猩序列中做相反的替換，則會提高活性。
這些互為反向的實驗提供證據，顯示單一鹼基差異會影響序列功能。預測與驗證實驗指出，這項變化改變了兩種轉錄因子的結合情形。轉錄因子是會附著在 DNA 上、協助控制基因活性的蛋白質。
研究人員也透過基因編輯刪除整段調控序列，結果 CCNB1IP1 表現量下降。替換與刪除實驗合在一起，支持 CRE1 會調控該基因表現強度的說法。但這些結果並未證明，人類的一項 DNA 變化足以解釋靈長類演化期間累積的所有調控差異。
CCNB1IP1 如何加快細胞週期
CCNB1IP1 負責編碼一種泛素連接酶，這種酵素會在目標蛋白質上附加泛素標記。這些標記可能使蛋白質被細胞的清除機制分解。研究人員在此發現，CCNB1IP1 會促進一種參與細胞週期調控的轉錄因子降解。
其結果是神經前驅細胞的 G1 期縮短。G1 期是細胞生長並為複製 DNA 做準備的階段。縮短這段時間，可使前驅細胞更快完成細胞分裂週期。
作者於 2024 年 12 月 9 日發布的CCNB1IP1 研究預印本，明確指出 G1 期縮短會增加神經前驅細胞數量。其摘要將這項機制與基因表現量在演化過程中的增加，以及小鼠模型的學習和記憶特徵連結起來。
因此，研究提出的作用順序，比單純指出某基因與腦部大小有關更為具體。CCNB1IP1 活性增加會促進細胞週期調控因子降解、縮短細胞分裂前的準備階段，並增加前驅細胞增殖。更多前驅細胞接著能生成更多神經元，為大腦皮質擴大提供一種可能機制。
部分基因改造小鼠出現大腦皮質摺疊
為了測試這個基因是否能改變動物的大腦發育，研究團隊使用條件式敲入方法，讓人類版本的 CCNB1IP1 在小鼠神經前驅細胞中表現。這種方法會將基因導入基因組，同時控制其在哪些細胞中啟動。
部分小鼠出現了大腦皮質摺疊結構，儘管小鼠大腦皮質通常外觀平滑。研究人員也觀察到局部腦迴化指數升高，這是一項摺疊程度的測量指標；此外，上層大腦皮質的神經元也增加。
「部分動物」和「所有動物」之間的區別很重要。研究結果顯示，在實驗條件下，這項介入可能造成摺疊；但這不代表每隻基因改造小鼠都出現相同的解剖結構，也不代表牠們的大腦等同於靈長類大腦。
上層神經元增加，也提供了可見摺疊之外的資訊。這將解剖結構變化與神經元生成改變連結起來，與先前關於前驅細胞增殖的實驗結果一致。這些結果共同強化了 CCNB1IP1 能影響大腦皮質發育、而不只是標示物種差異的論點。
學習與記憶結果仍須審慎解讀
據報導，基因改造小鼠在學習與記憶測試中表現較佳。預印本的說法較為謹慎，稱該模型呈現與學習及記憶能力提升相關的特徵。對實驗的較全面描述則提到，小鼠在特定認知作業上有所差異，並指出仍需進一步研究。
這些描述支持存在行為效應，但對其描述力道有所不同。由於此處未提供數值分數、樣本數或各項作業的詳細說明，因此無法評估所報告改善的幅度和範圍。在特定小鼠測試中表現較佳，並不代表這些動物獲得了人類的認知能力。
大腦皮質摺疊本身無法決定智力。研究將基因調控、細胞增殖、解剖結構和行為串連起來，但並未釐清是哪項發育變化造成行為差異。要確立這一點，還需要進一步研究神經連結和改變後神經迴路的功能。
持續演進的解釋與發表時間線
這項研究將古老基因納入靈長類大腦皮質演化機制的討論。它並未推翻人類特有基因的研究發現，而是支持一種解釋：新近演化的基因與古老基因的調控變化，都可能有所貢獻。
這項區別符合比較結果。大腦皮質擴大發生於不同靈長類演化支系，而非只在人類演化支系出現後才發生。樹鼩、猴類、猿類和人類之間活性各異的調控系統，提供了探究這種較廣泛模式的途徑。
發表紀錄也區分了初版稿件與後續期刊發表：
- 2024 年 12 月 9 日：預印本發布，DOI 為 10.1101/2024.12.08.627376。當時尚未經過同儕審查。
- 後續發表：預印本頁面記錄，經同儕審查的版本之後刊登於《Nature Genetics》。
預印本發布時的狀態，不應與後續期刊論文的狀態混為一談。其核心主張是，CCNB1IP1 表現量的變化可能促成靈長類大腦逐步演化；這比將人類智力歸因於單一成因的說法範圍更窄。
仍待釐清的問題
仍有幾個問題尚未解決。與 CRE1 有關的轉錄因子在靈長類大腦皮質發育中的因果作用，還需要進一步測試。CCNB1IP1 對神經連結和特定認知功能的影響，也有待深入研究。
這些發現可能為神經發育障礙研究提供線索，因為研究找出了一種會影響前驅細胞分裂和神經元生成的機制。這是一個研究方向，並不代表已有療法、診斷測試，或已證實該機制在某種特定障礙中扮演角色。
目前這些報導並未公布下一項實驗的日期或臨床時程。這項研究當下的貢獻，是提出一連串連結調控 DNA、基因表現、細胞分裂與大腦皮質解剖結構的證據。這項機制對特定靈長類物種之間差異的影響有多大，仍有待釐清。
重點整理
- 由 Shi Lei 領導的研究團隊指出，古老基因 CCNB1IP1 與靈長類大腦皮質擴大和摺疊有關。
- 樹鼩和狨猴的基因表現量相近，獼猴較高，人類則最高。
- 調控序列 CRE1 會控制基因表現；實驗顯示，A 變為 G 會影響其活性。
- CCNB1IP1 縮短神經前驅細胞的 G1 期，並增加其增殖。
- 部分基因改造小鼠出現大腦皮質摺疊，上層神經元也有所增加。
- 研究報告指出學習和記憶方面有所變化，但大腦皮質摺疊本身無法決定智力。
- 預印本於 2024 年 12 月發布，之後刊登於《Nature Genetics》。
