日本評估是否因試驗資料與肝損傷採取行動
日本厚生勞動省於 2026 年 10 月 21 日表示，Kissei Pharmaceutical Co. 為取得血管炎藥物 Tavneos 核准所提交的文件，可能存在可靠性問題。除了正在調查的致命肝損傷事件，該藥臨床試驗證據也因此受到質疑。
目錄
厚生勞動省重申，要求醫療機構避免讓新患者開始使用 Tavneos。該省計畫在 2026 年底前決定是否採取行政處分，可能包括撤銷藥品核准。
日本醫藥品醫療器材綜合機構發現，臨床試驗個案的評估曾以不適當的方法重新進行。這類評估有助於判定患者在試驗期間是否改善，以及藥物是否符合用來判定療效的條件。
Tavneos 又名 avacopan，於 2022 年 6 月在日本上市。其產品資訊已將肝功能障礙列為嚴重不良反應。Kissei 於 5 月通報，有 20 名服用該藥的患者因肝功能障礙死亡，不過後來確認其中一例死因另有原因。
日本的審查將兩項攸關患者、且可能立即產生影響的問題一併檢視：核准所依據證據的可靠性，以及治療期間發生嚴重肝損傷的風險。美國與歐洲也因類似疑慮對該藥展開監管審查。
日本在核准證據中發現的問題
日本主管機關的調查結果涉及試驗個案的評估方式，包括以不適當方法重新評估個案。臨床試驗結果仰賴一致的規則來判定治療是否有效。重新評估個案可能改變監管機關用來權衡藥物效益與風險的結果。
厚生勞動省尚未公布最終行政決定。該省表示將在今年底前作出決定，目前仍要求避免讓新患者開始用藥。
Kissei 表示，正向醫藥品醫療器材綜合機構提供必要資訊，並持續與厚生勞動省協商。該公司自 5 月 15 日起呼籲醫療專業人員避免為新患者開立 Tavneos。
對於已在服藥的患者，Kissei 要求醫療專業人員說明肝臟風險，並判斷是否應繼續治療。因此，現有患者目前應採取的實際步驟，是與主治醫療人員共同檢視治療情況。
日本安全性數據的變化
截至 4 月 27 日，估計日本已有 8,503 名患者接受 Tavneos 治療。Kissei 於 5 月公布，截至當時已通報 22 起膽管消失症病例；這是一種嚴重疾病，患者肝臟內輸送膽汁的小通道會受損。
最初通報的 20 起死亡病例中，有 13 起與該疾病有關。22 起膽管消失症病例中，有 20 起在開始治療後三個月內發生，顯示通報的傷害多在療程早期出現。
Kissei 於 5 月 1 日將膽管消失症列入藥品產品資訊中的嚴重不良反應。後來確認 20 起死亡病例中有一例死因另有原因，改變了原先的死亡病例統計；該公司也曾表示，部分病例無法判定是否與 Tavneos 有因果關係。
在 5 月 15 日聲明中，持有該藥美國權利的 Amgen 將日本通報描述為：在逾 8,500 名接受治療的患者中，有 20 起嚴重肝損傷死亡病例。該公司表示，部分納入的病例無法確定是否與該藥有因果關係。
Amgen 也在聲明中說明美國的使用情況：
在美國逾 8,000 名接受 TAVNEOS 治療的患者中，目前沒有已知死亡病例與嚴重肝損傷有關，包括膽管消失症（VBDS）。
Amgen 的聲明呈現的是該公司 5 月時的立場。日本厚生勞動省 10 月的公告則補充了後續更正的死亡病例死因，以及對核准文件的疑慮。
FDA 對肝損傷的審查結果
美國食品藥物管理局（FDA）在其 3 月 31 日安全性公告中，詳述了安全性調查結果。FDA 審查截至 2024 年 10 月 9 日記錄的病例後，確認 76 起藥物引起的肝損傷事件，有合理證據顯示與 avacopan 存在因果關聯。
其中 74 起造成嚴重後果，包括 54 起住院及 8 起死亡。日本占 76 起病例中的 66 起，約 87%；美國有 5 起、歐洲 4 起、加拿大 1 起。
FDA 通報的 8 起死亡來自其對截至 2024 年 10 月病例的審查；Kissei 最初通報的 20 起則是其後續日本通報數據。兩項數字涵蓋的通報期間與病例群體不同。
在 73 起有發病時間資料的病例中，開始使用 avacopan 至發生肝損傷的中位間隔為 46 天。最短為 22 天，最長為 140 天。中位數 46 天代表一半病例在此之前發病，另一半則在此之後發病。
FDA 的調查結果來自申請者的全球安全性資料庫、已發表的醫學文獻，以及該機構的不良事件通報資料庫。FDA 表示，致命肝損傷與膽管消失症構成新的安全性疑慮，儘管臨床試驗期間已發現肝毒性，並列入藥品標示。
膽管受損為何可能造成嚴重後果
膽管消失症是指肝臟內的膽管逐漸遭到破壞並消失。膽汁是一種協助身體消化脂肪、排出某些廢物的液體。膽汁流動受阻或減少時，原本應排出肝臟的物質可能累積。
FDA 確認有 7 起病例經切片檢查確診為此症；切片檢查是取少量組織樣本進行檢驗的程序。7 名患者全數住院，其中 3 人死亡。病例有 6 起來自日本，1 起來自加拿大。
這 7 起病例包含在 FDA 所列的 76 起肝損傷病例中。這組較小的病例群，肝損傷發生時間中位數同樣為 46 天，個案在開始治療後 33 至 59 天發病。
FDA 警告，此病可能造成永久性肝損傷。患者可能出現皮膚或眼白發黃、搔癢及疲倦等症狀。這些症狀值得留意，因為肝損傷最初可能只表現為一些變化，患者容易將其歸因於疾病本身或日常疲勞。
患者與醫療人員收到的指引
FDA 建議，Tavneos 治療的第一個月每兩週進行一次肝功能檢查，接下來五個月每月檢查一次，之後則視臨床需要安排檢查。這些血液檢查可測量可能顯示肝細胞受損或膽汁流動異常的物質。
FDA 指示，若肝酵素 ALT 或 AST 超過正常值上限的三倍，或鹼性磷酸酶超過正常值上限的兩倍，醫療人員應立即停用 Tavneos、評估患者，並考慮替代治療。若患者出現膽汁流動受損的症狀，例如黃疸或搔癢，也應採取相同措施。
根據 FDA 指引，若患者的異常檢驗結果或症狀未改善，應轉介肝臟專科醫師。
FDA 建議，若患者出現異常疲倦、噁心、嘔吐、異常搔癢、糞便顏色變淡、皮膚或眼白發黃、尿液顏色變深、腹部腫脹或右上腹疼痛，應立即聯絡醫療專業人員。FDA 也要求患者與醫療人員討論是否繼續使用 Tavneos 或改用其他治療。
日本要求避免開立新處方；對於現有患者，則須評估其治療情況與肝臟風險。患者的原有疾病本身也可能損害重要器官，因此即使調整藥物，持續接受醫療照護仍至關重要。
Tavneos 為何用於治療嚴重疾病
Tavneos 用於治療嚴重活動性抗嗜中性球細胞質自體抗體相關血管炎，通常簡稱 ANCA 相關血管炎。這是一組罕見疾病，患者的免疫系統會攻擊血管，引發發炎並可能損害器官。
FDA 於 2021 年 10 月 7 日核准 Tavneos，用於治療成人肉芽腫性多血管炎或顯微多血管炎，這兩者都是該疾病的類型。在美國，該藥與糖皮質激素及其他標準療法併用。糖皮質激素是可減輕發炎並抑制免疫活性的藥物。
FDA 表示，使用 Tavneos 並不代表可以停用糖皮質激素。因此，患者可能需要依照治療計畫服用多種藥物，而非單獨使用 Tavneos。
Amgen 在 5 月的聲明中為該藥的療效及其效益與風險平衡辯護。該公司表示，自 2021 年核准以來，美國處方資訊中便已列有嚴重肝損傷警示及肝功能監測指引。監管機關目前正檢視藥品上市後的安全性資料，以及支持核准的證據。
監管審查的發展經過
日本 10 月的公告，是接連數月針對該藥試驗證據與肝臟風險採取行動後的最新進展。主要發展橫跨多個司法管轄區：
- 2026 年 1 月 30 日：歐洲藥品管理局在對一項後期臨床試驗資料完整性的疑慮出現後，展開審查。
- 3 月 31 日：FDA 發布嚴重肝損傷安全性公告，內容包括致命病例與膽管消失症。
- 4 月 27 日：FDA 藥品評估與研究中心提議撤銷美國核准，理由是療效尚未獲得證實，且核准申請中有重大不實陳述。
- 5 月 1 日：Kissei 將膽管消失症列入日本藥品產品資訊。
- 5 月 15 日：Kissei 開始呼籲醫療人員避免讓新患者開始使用 Tavneos。
- 10 月 21 日：日本厚生勞動省公布對核准文件可靠性的疑慮，並重申避免讓新患者開始用藥的要求。
美國提議撤銷核准，以及日本可能撤銷核准，目前都仍是監管機關考慮中的措施。日本厚生勞動省已將 2026 年底訂為決定行政處置的期限。
哪些公司負責這項藥物
總部位於長野縣松本市的 Kissei，於 2017 年向 Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma 取得 Tavneos 在日本的專屬權利。Vifor 於 2016 年向開發商 ChemoCentryx 取得部分市場的商業權利。
Amgen 於 2022 年收購 ChemoCentryx，並持有該藥在美國的權利。Amgen 在 5 月聲明中表示，美國以外地區與監管機關、臨床醫師及患者的往來，由各司法管轄區的權利持有公司負責。
Tavneos 是 Kissei 的重要產品。該公司在 2025 會計年度的 Tavneos 銷售額為 115.2 億日圓，總銷售額為 974.1 億日圓。這表示 Tavneos 約占其銷售額的 11.8%，接近每 8 日圓營收就有 1 日圓來自該藥。
Kissei 於 5 月表示，正在評估此事對公司業績的影響。對患者與醫療機構而言，眼前重點是遵守厚生勞動省避免讓新患者開始治療的要求、審慎檢視現有治療，以及關注預計在年底前作出的監管決定。
重點整理
- 日本發現 Tavneos 核准文件存在可靠性疑慮，包括以不適當方式重新評估臨床試驗個案。
- 厚生勞動省重申避免讓新患者開始用藥的要求，並計畫在 2026 年底前作出決定，可能包括撤銷核准。
- Kissei 最初通報 20 起涉及肝功能障礙的死亡病例；後來確認其中一例死因另有原因。
- FDA 截至 2024 年 10 月確認 76 起肝損傷病例，其中 8 人死亡；66 起病例來自日本。
- 嚴重膽管損傷與肝損傷常在治療早期出現，因此需密切監測並及時由醫療人員評估症狀。
- 歐洲對臨床試驗資料的審查，以及美國提議撤銷核准，都加深了該藥面臨的監管不確定性。
