即使帶有一個 APOE ε4 拷貝，風險因子較少也與較低失智症勝算相關
一項針對 9,605 名 65 歲以上日本成年人的研究發現，健康與生活型態風險概況較佳，與帶有一個 APOE ε4 拷貝者較低的失智症勝算相關；APOE ε4 是阿茲海默症的重要遺傳風險因子。未帶有 ε4 拷貝者也出現相同關聯，但在帶有兩個拷貝的 87 名參與者中，則未觀察到這種關聯。
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差異幅度相當大。與同一遺傳組別中風險分數較高者相比，分數較低者在未帶有 ε4 的人當中，經調整後的既有失智症勝算低 65%；在帶有一個拷貝者當中則低 40%。這些是勝算的差異，並不能證明改變習慣會使個人未來罹患失智症的風險降低這些百分比。
帶有兩個 ε4 拷貝者在兩種風險類別中的失智症盛行率相近：低分組為 17.4%，高分組為 16.7%。解讀這項結果須審慎，因為該遺傳亞組人數少，統計估計也不精確。
九州大學於 2026 年 6 月 5 日發布的研究公告指出，研究結果顯示，管理可調整因子或許有助於具有部分遺傳易感性的人。然而，研究本身是在同一時間點檢視失智症與風險因子，並未測試預防計畫，也未證實較佳的風險概況會帶來更好的結果。
遺傳比較實際顯示的結果
APOE 是參與脂質代謝的基因，其 ε4 變異與阿茲海默症有關，但帶有此變異不等於已確診失智症。一般而言，每個人會從父母各遺傳一個 APOE 拷貝。帶有一個 ε4 拷貝者稱為異型合子；帶有兩個者則稱為同型合子。
研究納入 7,904 名未帶有 ε4 的人、1,614 名帶有一個拷貝者，以及 87 名帶有兩個拷貝者。最後一組約占參與者的 0.9%，此比例是以 87 除以 9,605 計算得出。區分這些組別很重要，因為若將所有帶有 ε4 者合併為單一類別，就會掩蓋研究觀察到的不同趨勢。
在已發表的研究中，帶有一個 ε4 拷貝者經調整後的失智症勝算，是未帶有 ε4 者的 2.30 倍；帶有兩個拷貝者則為 11.04 倍。相應的 95% 信賴區間分別為 1.76 至 2.97，以及 5.33 至 21.68。這些區間呈現各項估計的不確定性，而人數較少的組別不確定性高得多。
未帶有 ε4 的參與者中有 337 例失智症，帶有一個拷貝者有 107 例，帶有兩個拷貝者則有 15 例。根據這些數字計算，未調整比例約為 4.3%、6.6% 與 17.2%。這些觀察到的比例與經調整的勝算比反映結果的不同面向，不應視為可以互換的指標。
風險分數由七項因子組成
研究人員採用一套為評估日本成年人失智症風險而設計的加權分數，涵蓋教育程度、高血壓、糖尿病、體重過輕、中風病史、目前吸菸及缺乏身體活動。零至兩分歸為低分，三分以上則歸為高分。
這套評分系統為不同因子設定不同權重，而非單純計算一個人有幾項因子：
- 正式教育年數為九年或以下：一分。
- 高血壓：一分。
- 糖尿病：兩分。
- 身體質量指數低於 18.5：一分。
- 中風病史：兩分。
- 目前吸菸：一分。
- 缺乏身體活動：兩分。
這種設計代表，例如糖尿病合併高血壓會達到高分類別，但只有高血壓則不會。因此，這套分數衡量的是特定的加權因子組合，並非對某人整體健康狀況的概括評價。
「可調整」一詞也需要加以限定。吸菸、身體活動及疾病管理或許可以改變，但正式教育年數與既有中風病史在晚年無法簡單逆轉。這項分析沒有指出哪一項個別改變最能帶來效益，也未顯示降低個人的數值分數就能預防失智症。
帶有一個 ε4 拷貝者的關聯較弱
未帶有 ε4 者的失智症未調整盛行率，在低分組為 2.7%，高分組為 9.6%。帶有一個拷貝者的相應比例則為 5.1% 與 12.3%。兩組比較呈現相同方向，但經統計調整後，差異幅度有所不同。
調整年齡、性別及研究地點後，未帶有 ε4 者的低分組相較於高分組，勝算比為 0.35，95% 信賴區間為 0.28 至 0.45。帶有一個拷貝者的勝算比為 0.60，信賴區間為 0.38 至 0.97。勝算比低於一，表示比較組的勝算較低。
研究人員也發現，帶有一個 ε4 拷貝且分數較低者，經調整後的失智症勝算與未帶有 ε4、但分數較高者相近。這項比較支持研究的核心訊息：遺傳易感性與臨床風險概況都很重要，但不能據此認定良好習慣能消除遺傳風險。
研究人員透過統計檢定評估關聯是否因 ε4 拷貝數而異，得到 p 值 0.03。依據研究人員的模型，這支持不同遺傳組別之間存在差異，但無法說明差異成因，也無法判定治療會如何影響這種差異。
為何帶有兩個拷貝者的結果不能作為預防結論
帶有兩個 ε4 拷貝的參與者中，低分組相較於高分組的勝算比為 1.34，95% 信賴區間為 0.30 至 7.69，涵蓋了勝算大幅較低到大幅較高的可能性。因此，研究在這組人中未發現明確關聯，而非證明可調整因子毫無作用。
帶有兩個拷貝且分數較高者只有 18 人，分數較低者則有 69 人。整個遺傳亞組總共只有 15 例失智症，能用來估算兩類差異的資訊有限。在解讀兩組看似相近的盛行率時，這點尤其重要。
已罹患失智症的參與者中，未帶有 ε4 者自述的發病年齡中位數為 82.0 歲，帶有一個拷貝者為 79.7 歲，帶有兩個拷貝者則為 71.1 歲。發病年齡由參與者或提供資訊者回報，並在資料可得時與醫療資訊核對。這些數據描述的是現有病例，並非具有特定基因型者預期的發病年齡。
作者呼籲進行長期追蹤研究，並依基因型分開進行預防試驗，包括研究帶有兩個拷貝者的介入時機。目前的分析無法判定若在生命較早階段改變風險因子，是否會產生不同結果。
腦部掃描支持部分研究趨勢
共有 8,793 名參與者提供磁振造影資料。在未帶有 ε4 者及帶有一個拷貝者中，較低的風險分數與較大的海馬迴及灰質體積，以及較小的白質病灶體積相關。海馬迴參與記憶功能，灰質則含有許多腦神經細胞體。
白質病灶是在掃描中可見的異常，出現在負責傳遞腦區間連結訊息的組織中。研究人員根據估計的頭部大小調整腦部體積，並在比較時納入年齡、性別及研究地點等因素。他們未發現兩種分數組別的杏仁核體積有明確差異。
帶有兩個 ε4 拷貝的參與者中，各項測量腦部體積在低分組與高分組之間均未見統計顯著差異。不過，正式檢定未顯示基因型與分數類別在這些影像測量上有顯著交互作用。因此，不應將掃描結果描述為對失智症交互作用各方面的獨立統計確認。
比較不同年齡的參與者時，帶有兩個拷貝組別中，年齡較高與海馬迴、杏仁核及灰質體積較小之間的關聯較強。這些是基線時不同參與者之間的比較，並非透過重複掃描記錄每個人的腦部隨時間變化。
血液指標呈現較具選擇性的結果
血液分析納入福岡縣久山町的 1,502 名參與者，而非所有八個研究社區的參與者。樣本於 2017 年及 2018 年採集、冷凍保存，並於 2023 年檢測。這裡須區分採集血液與之後進行實驗室分析的時間。
研究人員測量兩種類澱粉蛋白 Aβ42 與 Aβ40 的比值、稱為 p-tau181 的第 181 位磷酸化 tau，以及神經絲輕鏈（NfL）。類澱粉與 tau 的測量值可提供與阿茲海默症生物學相關的資訊，NfL 則是與神經細胞損傷有關的指標。
隨著 ε4 拷貝數增加，兩種風險分數類別中的類澱粉比值都較低，p-tau181 濃度則較高。然而，在各遺傳組別內，低分與高分類別的這兩項指標均無顯著差異。
NfL 呈現不同趨勢。未帶有 ε4 者與帶有一個拷貝者中，高分組的 NfL 濃度較高；帶有兩個拷貝者則未見這種情形。整體而言，分數與失智症及腦部結構的關聯，並未反映在每一項生物測量指標上。研究結果既未確立作用機制，也未證明管理分數所含因子會改變類澱粉或 tau 的變化過程。
八個社區採用一致的評估流程
這項分析來自日本老化與失智症前瞻性研究合作計畫（JPSC-AD）。基線檢查於 2016 至 2018 年間，在弘前、矢巾、七尾市中島町、東京荒川區、海士、伊予市中山町、久山及荒尾進行。11,408 名 65 歲以上參與者中，排除部分對象後，共有 9,605 人納入失智症分析。
各研究地點採用標準化流程評估失智症。受訓工作人員先進行認知篩檢，疑似罹患失智症的參與者再由精神科醫師或神經科醫師評估。診斷結果另由參與機構中、非初診機構的專科醫師獨立審查。
合作計畫成員包括九州大學教授二宮利治、研究人員熊本雅也，以及理化學研究所副中心主任桃澤幸秀，另有其他參與機構的研究人員。東北大學的研究公告列出該校發展、老化與癌症研究所教授瀧靖之為參與研究人員。
大學方面表示，研究獲日本醫療研究開發機構的失智症研究計畫支持，並與三得利控股公司有合作研究關係。JPSC-AD 持續追蹤失智症、心血管疾病及死亡情形，但這篇論文報告的是基線分析，並非持續追蹤的研究結果。
發表日期不一，仍需因果證據
同一篇論文的官方紀錄列出不同發表日期。論文刊載於《Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring》第 18 卷第 2 期，文章編號為 e70371，DOI 為 10.1002/dad2.70371。以下時間軸區分資料蒐集、檢測與發表時間：
- 2016 至 2018 年：在八個社區進行基線檢查。
- 2017 至 2018 年：採集用於生物標記分析的久山町血液樣本。
- 2023 年：對冷凍保存的血液樣本進行實驗室檢測。
- 2026 年 4 月 1 日：九州大學論文發表紀錄所列日期。
- 2026 年 5 月 21 日：PubMed Central 收錄的期刊紀錄所列日期，該紀錄也記載論文於 4 月 26 日獲接受。
- 2026 年 5 月 22 日：九州大學與東北大學公告所載發表日期。
- 2026 年 6 月 5 日：大學發布研究結果的公告日期。
各項紀錄並未說明日期為何不一致。這些紀錄指向同一篇論文，但 4 月 1 日的日期早於論文紀錄所載的接受日期。
九州大學流行病學與公共衛生學系教授二宮利治對結果作出審慎解讀。他的說法由日文翻譯如下：
即使帶有 APOE ε4 基因型，異型合子帶因者或許仍能透過檢視生活型態來降低失智症風險。
「或許」一詞至關重要。由於健康因子與失智症是在同一時間評估，這項分析無法確定何者先發生。例如，失智症本身可能影響活動量與體重。研究結果支持進一步依基因型探討預防方法，而非保證能受到保護，也不能據此認定帶有兩個拷貝者無法受益。研究方面未公布預防試驗日期或下一次追蹤結果的發布時間。
重點整理
- 分析納入來自八個社區、9,605 名 65 歲以上日本成年人。
- 在未帶有或帶有一個 APOE ε4 拷貝者中，較低風險分數與較低失智症勝算相關。
- 帶有兩個拷貝者經調整後的失智症勝算，是未帶有 ε4 者的 11.04 倍。
- 帶有兩個拷貝的亞組只有 87 人，因此該組內的比較結果不確定。
- 腦部掃描支持未帶有或帶有一個拷貝者與較佳腦部結構相關；血液指標的結果則不一。
- 研究評估的是既有失智症，無法證明改變風險因子能預防未來疾病。
