一對嬰兒，一項漏掉的檢查
一名化名為 B 的男嬰在出生 68 天時接受脊髓性肌肉萎縮症基因替代療法。他的雙胞胎姊妹 C 則在出生 76 天時接受治療。兩名孩子在慶北大學醫院接受治療後都有改善，但他們的經歷也暴露出南韓的一項缺口：對症狀出現前治療效果最好的疾病，已有藥物可用，卻尚未納入常規新生兒篩檢。
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他們的母親化名為 A，在歷經艱辛的試管嬰兒療程後，於孩子出生前接受過廣泛檢查。然而，這些檢查都未能發現脊髓性肌肉萎縮症（SMA）。B 約一個月大時，哭聲變弱，呼吸也顯得異常。家人先後帶他到當地急診室及神經科就診，最後才來到大學醫院。
該院小兒科醫師李允貞教授診斷 B 罹患第一型 SMA，這是一種嚴重類型，通常在未滿六個月時發病。接著，她檢查 B 的姊妹，發現她也罹患 SMA，儘管家人原本認為她很健康。
韓國研究人員已記錄 SMA 的基因發生頻率，患者團體與醫學會也正式呼籲納入篩檢。比利時提供了一個實際案例，說明區域篩檢如何擴大為全國服務。這些進展共同揭示，韓國若要讓治療體系與出生後立即診斷相銜接，需要具備哪些條件：針對性檢測、能迅速提供結果的實驗室，以及直接轉介至專科照護的管道。
為什麼幾週時間很重要
SMA 會損害運動神經元，也就是將脊髓指令傳送至肌肉的神經細胞。若缺乏足夠的運動神經元存活蛋白，這些細胞就會退化，使負責活動與呼吸的肌肉逐漸無力。治療的目標是在更多損傷發生前，盡可能保留神經細胞的功能。
李允貞表示，第一型約占新診斷 SMA 病例的 60%。若未接受治療，這類患者多數會在兩歲前死亡，或需要呼吸支持。她指出，從最初出現症狀到確診，平均相隔 3.6 個月。
李允貞談到第一型 SMA 患兒來到診間時，她所面對的急迫情況：
每一天都是緊急狀況。
Zolgensma 的學名為 onasemnogene abeparvovec，可提供一份正常的 SMN1 基因副本。SMN1 基因平時負責提供製造相關蛋白質的指令。越早治療，醫師越有機會在更多神經細胞仍存活時保護運動功能。
李允貞表示，嬰兒看起來尚未不適時，損傷就可能已經開始。新生兒篩檢可在家人或醫師察覺肌肉無力之前，找出基因病因。這會讓照護的起點從症狀出現後才應對，轉變為及早辨識需要緊急評估的嬰兒。
這對雙胞胎的經歷
C 是因為哥哥確診，才接受檢查，這種方式稱為家族級聯檢測。李允貞發現 C 缺乏深部肌腱反射，也就是醫師檢查時會確認的肌肉自動反應。她透過釜山大學醫院的罕見疾病診斷支援計畫申請檢測，四天後收到結果。
李允貞表示，C 當時已處於臨床下階段：疾病變化已經出現，但明顯症狀尚未發生。確診後一週內，她的肌張力稍微下降。
這個家庭的經歷雖然歷時不長，卻有幾個關鍵節點：
- B 約一個月大時，哭聲變弱，呼吸也出現異常。
- B 確診後，李允貞為 C 進行檢查，並因她缺乏反射而申請基因檢測。
- 申請檢測四天後，C 的結果確認她罹患 SMA。
- B 在出生 68 天時接受 Zolgensma，C 則在出生 76 天時接受治療。
- 治療一個月後，B 的運動功能評分從 17 分升至 35 分。
醫師使用費城兒童醫院嬰兒神經肌肉疾病測驗（CHOP-INTEND）評估兩名孩子。這項測驗以最高 64 分的量表衡量活動能力與肌力。B 起始分數為 17 分；C 起始分數為 28 分，治療後升至 44 分。兩人的分數分別增加 18 分與 16 分，而 C 開始治療時保有較多運動功能。
對李允貞而言，妹妹的診斷說明，若等到明顯無力才採取行動，可能會錯失寶貴時間。C 因為哥哥生病而獲得關注，檢查也發現了警訊。常規篩檢則能為沒有罹病手足的嬰兒開啟檢測管道。
針對性基因檢測會確認什麼
SMA 篩檢通常會檢查 SMN1 基因是否缺少一段稱為第 7 外顯子的區域。外顯子是基因中用來提供蛋白質製造指令的部分。針對性檢測是確認特定基因變異，因此家人的病歷中即使留有其他基因檢測結果，也不代表曾檢查 SMA。
由 Biogen 經營的韓國 SMA 資訊服務 Together in SMA 在其SMA 診斷指南中指出，韓國的新生兒篩檢未納入 SMA。指南說明，可透過血液樣本進行分子基因檢測，以確認 SMN1 變異並評估 SMN2 拷貝數。
SMN2 是與 SMN1 密切相關的基因，能產生少量有用的運動神經元存活蛋白。SMN2 拷貝數較多可能部分彌補 SMN1 功能異常，這有助於解釋患者病情嚴重程度為何不同。醫師會將檢測結果與孩子的檢查及其他發現一併評估。
指南指出，SMN 基因缺失檢測通常需要三至四週才能取得結果，實際時間視醫療機構而定。C 透過診斷支援計畫在四天內取得結果。若要建立全國篩檢制度，實驗室檢測速度與能否迅速安排專科門診都很重要。
肌張力降低，有時會被形容為身體軟趴趴的，可能是早期徵兆。多種基因疾病都可能造成這種情況，因此嬰兒出現肌肉無力時，及時取得適當檢測至關重要。
韓國研究提供篩檢所需的數據
一項刊登於《實驗室醫學年鑑》（Annals of Laboratory Medicine）的研究，檢驗了 1,581 份匿名韓國新生兒臍帶血樣本。這項韓國帶因率研究發現 29 名 SMA 帶因者，占 1.83%，約每 55 名新生兒就有一人。沒有任何樣本呈現兩份 SMN1 拷貝皆缺失。
SMA 通常以體染色體隱性方式遺傳。帶因者一般有一份正常 SMN1 拷貝和一份異常拷貝，但不會因此罹病。若父母雙方都是帶因者，每次懷孕的孩子通常有四分之一機率分別從父母各遺傳一份異常拷貝。
研究人員估算，因 SMN1 缺失而罹患 SMA 的發生率為每 11,815 名新生兒一例。以韓國 2017 年的 357,771 名新生兒計算，研究人員估計每年約有 30 名患病嬰兒。李允貞目前估計，每年約新增 25 名 SMA 患者。
若以研究估算的發生率推算李允貞建議用於篩檢量能規劃的 25 萬名新生兒，每年約有 21 名嬰兒會因 SMN1 缺失而罹患 SMA。計算方式是 250,000 除以 11,815。這有助於同時掌握檢測規模與預期患病兒童人數。
研究也指出其實驗室方法多重連接探針擴增法（MLPA）的限制。這種方法會計算基因拷貝數，但可能無法檢出某些小型基因變異，也可能漏掉一條染色體上有兩份 SMN1、另一條染色體上完全沒有 SMN1 的帶因者。因此，作者表示帶因率可能遭到低估。規劃篩檢服務時，也必須明確訂出後續調查流程，以處理症狀或家族史所顯示的疑慮。
其他型態的 SMA 可能數年後才確診
江南世福蘭斯醫院的研究人員檢視了診斷問題的另一面：第二型與第三型 SMA 患者。這兩種類型的症狀通常比第一型晚出現。他們刊登於《延世醫學期刊》（Yonsei Medical Journal）的診斷歷程研究，根據 2000 年 1 月至 2023 年 9 月的病歷，回顧 38 名患者。
從出現症狀到確診的時間中位數為 19.6 年。29 名第三型患者的中位數為 21 年，9 名第二型患者則為 3 年。這項研究來自單一神經科，患者以成人為主，也包括症狀較晚出現或表現不典型的人。
約三分之二的患者起初被診斷為其他疾病。第三型患者常被認為罹患肌肉萎縮症，第二型患者則常被初步診斷為發展遲緩。確診 SMA 前，92% 的患者接受過針極肌電圖檢查，以記錄肌肉的電活動；58% 接受過肌肉切片；53% 則接受過肌肉萎縮症基因檢測。
38 名患者最終都被確認在 SMN1 第 7 與第 8 外顯子有缺失。作者指出，SMN1 檢測更普及，以及韓國於 2019 年引進 nusinersen 後關注度提高，使更多症狀不典型或較晚發病的患者得以確診。研究結果也顯示，除了新生兒篩檢，還有另一項工作同樣重要：改善對既有不明原因肌肉無力患者的辨識，並提供針對性檢測。
比利時示範區域篩檢如何擴大
比利時魯汶大學醫院的小兒神經科醫師 Liesbeth De Waele，說明了一套分階段推行的方法，與李允貞為韓國提出的構想相近。比利時南部於 2019 年開始 SMA 新生兒篩檢，2022 年 12 月擴大至全國。
De Waele 表示，比利時評估了世界衛生組織（WHO）的 Wilson-Jungner 篩檢準則。這些準則提出一些實際問題：疾病是否嚴重、能否檢出、是否有有效的治療與照護，以及預期效益是否值得投入所需資源。比利時也評估了民眾接受度，以及在症狀出現前治療的價值。
De Waele 表示，於世界肌肉學會發表的一項比利時南北部比較研究發現，症狀出現前接受治療的兒童，運動功能結果較佳。她也提到生活品質與經濟評估方面的效益。兩地推行時間不同，使研究人員得以在篩檢擴大期間，比較同一國家的照護情況。
比利時仍須建立實驗室量能。De Waele 指出，基因檢測基礎設施與設備都是實際挑戰。許多既有的新生兒檢測是測量荷爾蒙、酵素或其他物質；SMA 篩檢則需要基因分析，以及執行分析所需的人員與設備。
她建議韓國參考較早推行的計畫，並規劃確診後立即採取的措施。篩檢結果呈陽性後，必須迅速安排確認檢測與治療評估，避免不必要的等待。
韓國已有政策提案
韓國罕見疾病協會於 2024 年 7 月 22 日公布一份與韓國小兒神經學會及韓國新生兒篩檢學會共同製作的SMA 篩檢白皮書。白皮書建議導入新生兒篩檢，讓可能造成不可逆傷害的疾病及早確診與治療。
李允貞建議在不同地區與醫療機構推動試辦計畫，建立每年篩檢約 25 萬名新生兒所需的資源。這項工作也可作為修法與調整規章的參考。目前尚未公布全國實施日期。
她建議以大邱與慶尚北道為基地，建立區域 SMA 診斷、研究與照護網絡。慶北大學醫院已是區域罕見疾病中心及神經肌肉疾病中心。
李允貞希望建立轉介制度，讓篩檢發現的嬰兒能直接轉至專科醫師，並為婦產科醫師、婦產科醫師助理及行政人員提供教育訓練。家人目前往往得帶孩子跑過好幾家當地醫院，才能找到她的團隊。區域網絡將致力於以明確的檢測、確認與照護流程，取代這種四處求診的過程。
治療給付也需要長期支持
Zolgensma 於 2022 年 8 月納入韓國健保給付。根據將給付安排與治療成效連結的協議，治療反應必須每六個月評估並回報一次，為期五年。負責照護五名接受該藥治療患者的李允貞表示，這項工作需要專科醫師、協調人員與行政人員，對首都圈以外的醫院尤其造成沉重負擔。
李允貞呼籲建立整合罕見疾病與治療追蹤資料的全國登錄系統：
「與其為每種罕見疾病、每項治療各自維持一套長期回報系統，我們需要一個整合式全國登錄系統，自動評估患者的臨床進展與治療效果。」她說。
李允貞表示，包括 SMN2 有三份拷貝、及早接受治療的部分兒童，幾乎可以正常發育。治療結果也取決於疾病嚴重程度、基因拷貝數與治療時機。部分患者隨著成長，仍需要肌肉骨骼照護及其他支持。
這對雙胞胎的進步，讓治療效益變得具體可見。他們治療前的起始分數不同，也說明李允貞為何希望將診斷時間提前至出生之後不久。對家庭而言，有效的制度應整合篩檢、快速確認、取得治療與持續照護，減少家人在孩子肌肉逐漸無力時，四處尋找答案所耗費的時間。
重點摘要
- 韓國的常規新生兒篩檢尚未納入 SMA，但已有治療可用。
- 雙胞胎 B 與 C 分別在出生 68 天與 76 天時接受 Zolgensma，治療後運動功能都有進步。
- 一項韓國研究在 1,581 份新生兒樣本中發現 29 名帶因者，約每 55 人就有一人。
- 2024 年 7 月公布的白皮書建議推動 SMA 新生兒篩檢；李允貞建議進行區域試辦，並直接轉介至專科醫師。
- 比利時於 2022 年 12 月將區域 SMA 篩檢擴大至全國。
- 李允貞也呼籲建立整合式全國登錄系統，以減輕治療成效追蹤的負擔。
